肿瘤免疫治疗利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，近年来在临床癌症治疗方面取得了突破性进展，有望变革整个癌症治疗领域的格局。其中，免疫检查点阻断疗法是一类重要的肿瘤免疫治疗策略，目前已经有多款针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的抗体药物获批上市，并取得了令人鼓舞的临床疗效。然而，虽然免疫检查点阻断疗法能够改变少数肿瘤患者的命运，但目前该疗法单独使用时临床应答率依然偏低（~20%），大部分癌症患者并未受益。因此，针对免疫检查点阻断疗法的进一步探索改进，以及发展基于该类疗法的联合治疗方案在基础研究和临床试验中都得到了广泛的重视。
化疗依然是目前临床应用最广泛的一种治疗方式。研究表明，某些特定的化疗药物可以引起癌细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)，能够在一定程度上激活抗肿瘤免疫反应，具备与肿瘤免疫治疗联用的潜力。然而，全身系统给药是临床常用的化疗方式，这种方式对包括免疫系统在内的正常组织有明显毒副作用，有可能导致全身性及肿瘤内的淋巴衰竭即免疫抑制。因此，尽管目前存在免疫治疗（如PD-1抗体药物）与全身化疗联用的各种临床试验和治疗方案，仍然有必要针对性地设计通过局部化疗增效肿瘤免疫治疗的新型制剂，一方面降低全身化疗的毒副作用，另一方面增强化疗药物所诱导的免疫原性，从而有效激活肿瘤特异性免疫反应。
我院刘庄教授近年来在生物材料与肿瘤免疫治疗这一交叉学科领域从事前沿研究。为了解决上述问题，近日该课题组在Science Advances上发表了题为Localized cock-tail chemo-immunotherapy after in situ gelation to trigger robust systemic antitumor immune responses的研究论文 (1)，开发了一种基于生物材料的化疗/免疫联合治疗“鸡尾酒”疗法，通过局部化疗引起的全身性免疫反应，与免疫检查点阻断疗法协同，可以有效抑制肿瘤的转移和复发。该研究成果的产业化与临床转化工作正在稳步推进。
在此之前，刘庄教授课题组报道了一系列包括光热治疗、光动力治疗、微波热消融治疗、放射治疗等在内的多种局部肿瘤治疗介导的新型免疫治疗策略 (2-5)。虽然这些策略在小鼠肿瘤模型上都取得了令人鼓舞的疗效，但是相关的材料与技术距离临床转化应用的要求仍有一定的距离。在这项研究中，研究人员制备了含有化疗药物、免疫佐剂、药用辅料的药物组合物。在化疗药物诱导肿瘤细胞免疫原性死亡（ICD）后，免疫佐剂则可以增强ICD产生的肿瘤相关抗原的免疫原性，从而在体产生‘肿瘤疫苗’。而这个体系中的辅料是一种可注射水凝胶材料，在肿瘤内能够快速转变为三维交联网状的水凝胶结构，从而实现药物的缓释。
研究人员首先评价了局部注射后小鼠注射部位实体瘤的免疫表型变化。研究发现，组合物局部注射进入肿瘤后，能够引起了一定的炎症反应并诱导显著的免疫原性细胞死亡。随后，研究人员在小鼠CT26结肠癌双侧肿瘤模型的实验中发现，基于该组合物的局部化疗/免疫‘鸡尾酒’疗法不仅能够完全消除注射部位的实体肿瘤，而且能够抑制远端转移瘤的生长，并产生免疫记忆效应从而长期保护机体不受肿瘤复发的侵扰。与此同时，研究人员通过一系列实验证实了肿瘤内浸润的T淋巴细胞是局部治疗引起进一步远端效应的关键。
为了进一步评估局部化疗免疫鸡尾酒疗法的治疗效果，研究人员建立了恶性程度更高的小鼠原位乳腺癌自发转移模型和原位恶性脑胶质瘤模型。在这两种恶性原位肿瘤模型中，单一的化疗或是免疫疗法均疗效甚微，然而局部化疗免疫组合疗法不仅能摧毁原位的实体肿瘤，而且能激活强大的免疫反应，从而抑制肿瘤的转移并预防其复发。
值得一提的是，该策略中的各个药物组分均已分别被批准应用于临床，同时考虑肿瘤内局部给药的起效剂量较低，该技术未来临床应用的安全性风险较低，且有望显著提升当前PD-1/PD-L1类免疫疗法的疗效与临床响应率，具有很好的临床转化潜力。在社会资本的支持下，该技术的产业转化正在顺利推进，目前已建立了完善稳定的制剂工艺，即将启动临床前安全性评价，预计于2021年初提交临床试验许可的IND申报，同年启动一期临床试验，有望为中晚期肿瘤患者带来新的治疗方案。
参考文献：
(1) Y. Chao et al., Localized cock-tail chemo-immunotherapy after in situ gelation to trigger robust systemic antitumor immune responses, Science Advances, 2020, 6, eaaz4204
(2) C. Wang et al., Immunological responses triggered by photothermal therapy with carbon nanotubes in combination with anti-ctla-4 therapy to inhibit cancer metastasis. Advanced Materials, 2014, 26, 8154
(3) Q. Chen et al., Photothermal therapy with immune-adjuvant nanoparticles together with checkpoint blockade for effective cancer immunotherapy. Nature Communications, 2016, 7, 13193
(4) G.B. Yang et al., Hollow MnO2 as a tumor-microenvironment-responsive biodegradable nano-platform for combination therapy favoring antitumor immune responses, Nature Communications, 2017, 8, 902
(5) Y. Chao et al., Combined local immunostimulatory radioisotope therapy and systemic immune checkpoint blockade imparts potent antitumour responses. Nature Biomedical Engineering, 2018, 2, 611
责任编辑：向丹婷